方药量效关系研究方法体系建立

方药量效关系研究方法体系建立
时间：2015-08-06　来源：中国中医药报　作者：王跃生 徐国良
自古中医“不传之秘”在药量，古时师徒口传心授，亦有“传方不传量”之说。2009年起，仝小林率领“以量－效关系为主的经典名方相关基础研究”团队，经过５年努力，找到了揭示中医“不传之秘”的钥匙，实现了量效关系基础研究为临床用量服务的目标——


    中医治病的巧处在方药的用量上，自古就有方药“量是不传之秘”之说，所谓“传方不传量”，而事实上，不是不传，是难传。


    中医药的优势在疗效，疗效的发挥在方药，当中医辨证论治组成方药后，各药味剂量和整方用量是影响其疗效发挥的关键因素。清代名医王清任说：“药味要紧，分量更要紧。”说明先人对方药存在量效关系已有深刻的认识。但时至今日，方药的量效关系却一直散落在古籍文献中，作为经验停留在医生的脑海里，较少有现代科学证据或用科学数据解释。


    究其原因，有两大方面：一是宏观层面，方药不像化学药物那样，方药量效关系概念模糊，原理不清晰，方法不成熟，实验研究与临床脱节，研究结果难以为临床服务。二是微观层面，在“量”的表征方面，方药在组成药味量和成分数量及用量上比化药复杂，加之有处方量、服用量和吸收入血的成分量等不同层面的“量”，用什么来表征是一个问题；在“效”的表征方面则更为复杂，如方药多是多靶点、多途径、多次给药后累计引起多种生理生化指标改变的综合效应，如何处理以表征这种多维综合的“效”有待研究；此外，还有在临床实际中处方药味变量的“效”等，致使方药量效关系研究困难重重，至今没有成熟的研究方法，尤其是缺乏符合方药多维量和多维效特点的量效关系处理方法，这也是方药量效关系研究方法需要解决的技术瓶颈问题。


    2009年，在国家重点基础研究发展计划（973计划）支持下，成立了以仝小林为首席科学家率领的“以量－效关系为主的经典名方相关基础研究”的研究团队。经过５年努力，找到了揭示中医“不传之秘”的钥匙，建立了方药量效关系研究方法体系，为揭开方药用量之秘奠定了基础，实现了量效关系基础研究为临床用量服务的目标。


    基于生理生化指标的方药量效关系研究方法


    该方法是基于科学工作者常采用的中药药理学方法。


    研究发现，由于方药量效关系整方量效受到作用靶点和效应指标的影响，对于作用靶点简单的方药量效关系多表现为经典的S形曲线，可以以此确定方药的适宜用量范围；而作用靶点复杂的方药量效关系则表现为复杂的量效曲线，如凹线形、多波折形等，则难以确定其适宜的用量范围。因此，该方法对于整体调节的多数方药量效关系研究来说具有一定的局限性，而这一局限性恰可根据不同表现形式的量效曲线来评价动物模型及效应指标与方药作用方式的相关性。


    基于变量重要性投影分析的方药量效关系研究方法


    目前，在中药量效关系研究领域所采用的计算或模拟方法大多是借鉴化学药的研究方法，适用于单成分、单靶点、影响因素简单的情况，在应用到作用复杂的中药研究时，经常会出现难以解释或无法拟合等各种问题。因此，至今没有符合中药量效关系特点的处理方法。


    项目组创新性地整合运用经济学、数学和药学领域中的各种分析算法于方药量效关系研究中，建立了以变量重要性投影分析为核心的、从多维入血成分和多维效应指标的错综复杂关系中成功筛选出“量效偶”的分析算法，实现了“量”与“效”的关联，并以此进行量效关系的数学拟合，得到了“量效曲线”及其量效关系方程，计算出了方药剂量阈和最佳用量范围，同时预测性地提出了临床不宜超过的用量建议。


    在经方大承气汤、麻杏石甘汤和葛根芩连汤的应用实践中，项目组均成功地得到了三方的量效关系方程和量效曲线，据此提出了三方治疗病种的临床用量建议，并经与三方临床实际用量比对，证实其与临床实际用量情况相吻合，说明其研究结果具有重要的临床用量参考价值，证明该法具有可行性和可靠性，解决了方药量效关系研究数学模拟方法的关键问题，突破了方药至今没有“量效曲线”研究的方法瓶颈，为进一步揭示中医方药的量效关系和求得剂量阈提供了新的方法选择。


    该法可用于有可测入血成分且主要药效成分不确定、作用机理不清晰、缺乏金指标方药的量效关系研究，但前提是要找出具有单调同步关系的入血成分，这也是该方法的一个难点。除用于整方量变研究外，也可用于一对一的处方中某味药量变的量效关系研究，也可用于筛选方药诸多效应指标中的重要药效指标及其与“效”对应的关键入血成分。


    基于代谢物组量化的方药量效关系研究方法


    代谢组学是研究生物体内所有代谢产物在疾病或外源性物质等因素扰动下的动态变化, 并以此来反映生物体的病理生理变化趋势, 进而揭示其变化的机制。


    代谢组学表述了疾病的变化过程，可以看作是“效”的一种表现形式，能够反映个体的整体状态，这与中医整体观思想不谋而合。


    为重点解决动物模型难以找到可量化的客观指标导致量效关系难以研究的瓶颈问题，项目组率先将代谢组学方法用于方药量效关系研究，发展创新性地建立了基于代谢物质组量化以表征方药“效”的量效关系研究方法，并在葛根芩连汤、麻杏石甘汤和大承气汤中得到了成功应用。


    研究结果证实，采用本法研究上述三方均可得到S形量效曲线，且经此曲线方程计算结果所提出的临床用量建议均与三方临床常用量相吻合，证明了该法的可行性。


    该法理论上具有很强的普适性，可适用于任何方药，尤适用于方药研究基础薄弱或成分不清、动物模型难以找到量化客观指标，或动物模型与方药作用机制相关性不密切者，为揭示中药量效关系提供了一种可选择的研究新思路和新方法。


    “方药量-效关系研究方法体系”仅在项目组研究的葛根芩连汤、麻杏石甘汤和大承气汤中得到了成功应用，如扩大范围进行研究，必将面临多种未知因素的影响。世界中医药学会联合会常务副主席兼秘书长李振吉说：“方药量效关系研究难度很大，但前景广阔，才刚刚开始”。


    总之，中药量效关系的研究还处于积累经验阶段，随着科学的不断发展，中药药理研究的进一步深入，中药量效关系的科学揭示将会为方药用量的科学精准化注入新的动力。（责任编辑：高继明）